Valutazione di Aducanumab per l'Alzheimer

Il 6 novembre 2020, un comitato consultivo della Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha esaminato le questioni relative all'efficacia e alla sicurezza di aducanumab, un anticorpo monoclonale IgG1 umano anti-Aβ specifico per oligomeri β-amiloidi e fibrille implicati nella patogenesi dell'Alzheimer malattia. 1 Data l'importanza dell'innovazione dei farmaci per questa malattia comune e spesso devastante, l'abbandono di anticorpi monoclonali precedenti contro la β-amiloide e gli effetti clinici, normativi e di mercato che l'approvazione di aducanumab potrebbe avere, c'è stato un notevole interesse nello sviluppo e revisione normativa di aducanumab.

Determinazione. L'evidenza principale dell'efficacia di aducanumab doveva essere 2 studi clinici randomizzati (RCT) di fase 3, progettati in modo quasi identico, in doppio cieco, controllati con placebo di aducanumab ad alto e basso dosaggio ("studio 301", ENGAGE e "studio 302", EMERGE. Gli studi sono stati avviati dopo che uno studio di fase 1b sulla sicurezza e sulla determinazione della dose indicava un'adeguata sicurezza del farmaco. 2 Circa a metà degli studi di fase 3, un'analisi ad interim pianificata ha soddisfatto i criteri di futilità prespecificati e, nel marzo 2019, lo sponsor ha annunciato la fine degli studi.

Tuttavia, a seguito di questa decisione e aumentando il set di dati con ulteriori informazioni sullo studio raccolte dopo la determinazione della futilità, nei 2 studi sono state identificate prove contrastanti di efficacia. 1 (p59-61)Lo studio 301 (n = 1647 pazienti randomizzati) non ha raggiunto il suo endpoint primario di riduzione rispetto al placebo nel punteggio Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB). Secondo i piani prespecificati per proteggere da conclusioni errate quando si eseguono analisi multiple, non è stato quindi possibile trarre conclusioni statisticamente valide per nessuno degli end point secondari nello studio 301. Al contrario, lo studio 302 (n = 1638 pazienti) ha raggiunto la significatività statistica sul suo primario end point, che stima un effetto del trattamento ad alte dosi corrispondente a una riduzione relativa del 22% nell'outcome CDR-SB rispetto al placebo ( P = .01). Nel gruppo aducanumab a basso dosaggio nello studio 302, l'effetto non era statisticamente significativo rispetto al placebo e, sulla base del piano analitico prespecificato, questo precludeva la capacità di valutare l'efficacia rispetto agli esiti secondari sia nella dose alta che in quella bassa gruppi.

Prove sostanziali da un singolo processo? Mentre la FDA ha solitamente preferito 2 studi adeguati e ben controllati per dimostrare prove sostanziali dell'efficacia di un nuovo farmaco, il Federal Food, Drug, and Cosmetic Act è stato emendato nel 1997 per consentire alla FDA di approvare un nuovo farmaco sulla base di prove da un unico studio. 3 Sebbene nessuna regola esplicita stabilisca esattamente quando un singolo studio cardine potrebbe essere sufficiente, le linee guida normative sottolineano l'importanza delle caratteristiche che "supportano la persuasività di un singolo studio nel supportare la conclusione che vi siano prove sostanziali di efficacia". 4 Nel caso di aducanumab, lo sponsor ha collaborato con la FDA per analizzare ulteriormente gli studi registrativi e il suo precedente studio di fase 1b per determinare l'importanza dei risultati statisticamente significativi del gruppo ad alto dosaggio rispetto al gruppo placebo nello studio 302. Questo impegno riflette un insolito grado di collaborazione tra la FDA e il produttore di aducanumab, e l'accordo è stato criticato in quanto potenzialmente compromesso l'obiettività della FDA nella revisione della nuova domanda di farmaco. 5

Dal 2012 al 2016, le approvazioni dei prodotti basate su un singolo studio cardine sono state generalmente associate a risultati statisticamente significativi con un P  <.01. 6 Inoltre, la differenza minima clinicamente importante dell'endpoint primario utilizzato negli studi sull'aducanumab, CDR-SB, è generalmente considerata da 1 a 2 su una scala da 0 a 18, 7mentre la riduzione del 22% dell'outcome CDR-SB osservata nel gruppo ad alto dosaggio nello studio 302 rifletteva una differenza assoluta di 0,39. La FDA ha approvato qualsiasi effetto statisticamente significativo sul CDR-SB come risultato clinicamente significativo negli studi 301 e 302, ma una "analisi del responder", sebbene prespecificata, non è stata presentata al comitato consultivo per consentire una comprensione della proporzione di individui che hanno raggiunto un livello predefinito di miglioramento in un dato punto.

Le analisi post hoc possono aiutare a spiegare perché i risultati di queste prove differiscono? L'analisi post hoc di studi che modificano le popolazioni di interesse, i punti finali oi metodi di analisi introducono quelle che possono essere considerate minacce inaccettabili alla validità statistica e al rigore scientifico e vengono solitamente eseguite come esercizi generatori di ipotesi. Come sottolineato da un revisore statistico della FDA, 8 analisi basate su una selezione post hoc del migliore di 2 RCT - quello che raggiunge la significatività statistica - senza metodi che riconoscano questa scelta mirata aumentano i rischi di selezionare inavvertitamente i dati proprio perché quei dati erano coerenti con i risultati sperati. Ad esempio, quando viene utilizzato post hoc come un singolo studio cardine, un vero Pil valore per lo studio 302 sarebbe superiore a .021, anziché .01 come calcolato quando si riportano entrambi gli studi; l'aggiustamento deve essere maggiore di un semplice aggiustamento di Bonferroni per tenere conto sia della selezione del migliore di 2 studi indipendenti, sia dello scostamento guidato dai dati dalla valutazione di entrambi gli studi secondo il piano di analisi prespecificato.

Più di 25 RCT negativi hanno testato l '"ipotesi della cascata amiloide" e quindi la discordanza osservata tra lo studio 302 e lo studio 301 è coerente con un errore di tipo I. Tuttavia, un'ampia varietà di analisi post hoc sono state presentate durante la riunione del comitato consultivo della FDA nel tentativo di spiegare i risultati nulli dello studio 301 presumendo che lo studio 302 fosse un risultato veramente positivo. 1 (p62-64) Gran parte dell'attenzione si è concentrata sul potenziale effetto di un emendamento del protocollo che aumenta la dose di aducanumab fornita ai partecipanti che erano portatori dell'allele apo ε4. A causa della variazione dei modelli di accumulo, un numero leggermente inferiore di partecipanti allo studio 301 ha avuto l'opportunità di ricevere la dose elevata ed è stato ipotizzato che ciò potrebbe spiegare l'assenza di un effetto del trattamento. 1(p73-83) Tuttavia, il gruppo ad alto dosaggio nello studio 301 aveva meno evidenze di beneficio del trattamento rispetto al gruppo a basso dosaggio nello stesso studio, nonostante entrambi gli studi 301 e 302 mostrassero tendenze di risposta alla dose statisticamente significative come previsto amiloide cerebrale. 1 (p73-83)

Sono stati tentati diversi altri approcci per comprendere la discordanza tra le prove. Non c'erano prove di differenze importanti nelle caratteristiche di base tra i partecipanti che si sono arruolati nei 2 studi, né prove di un fallimento nella randomizzazione. Un'altra analisi ha identificato un numero maggiore di individui con deterioramento accelerato, o "progressori rapidi", nel gruppo ad alto dosaggio dello studio 301 rispetto allo studio 302. 1 (p69-72)Sebbene la loro esclusione abbia comportato un modesto miglioramento dell'efficacia stimata di aducanumab, lo sponsor non è stato in grado di determinare criteri che identificassero prospetticamente tali pazienti per informare i futuri studi o la pratica clinica, la teoria dei progressori rapidi è stata introdotta post hoc e analisi statistiche per tenerne conto. per loro non ha cambiato i risultati nulli complessivi dello studio 301. 1 (p69-72)Qualsiasi trattamento sembrerà essere più efficace se gli individui in cui funziona meno vengono rimossi dall'analisi. In breve, mentre le analisi post hoc sono utili per generare ipotesi interessanti da testare in studi futuri, le analisi post hoc riguardanti aducanumab hanno fornito informazioni limitate utili nel decidere il beneficio di questo nuovo farmaco e queste analisi post hoc non dovrebbero essere la base per la FDA approvazione.

Considerazioni sulla sicurezza di Aducanumab.In definitiva, qualsiasi determinazione della disponibilità al mercato deve considerare anche il rapporto rischi-benefici complessivo di un farmaco. Gli studi registrativi di aducanumab sono stati attentamente progettati per ridurre al minimo i potenziali danni causati dalle anomalie di imaging correlate all'amiloide (ARIA). Mentre ARIA, compreso l'edema vasogenico (ARIA-E), si verifica nelle prime fasi del trattamento ed è tipicamente asintomatico, i tassi di ARIA-E variavano notevolmente tra coloro che hanno ricevuto placebo vs farmaco negli studi 301 e 302 (placebo, 2,7% vs aducanumab ad alte dosi , 35,2%). Inoltre, ben lo 0,9% dei partecipanti con ARIA ha manifestato sintomi gravi, tra cui confusione, disorientamento, disturbi dell'andatura, atassia, disturbi visivi, mal di testa, nausea, cadute e visione offuscata. La revisione statistica della FDA ha suggerito prove di cadute potenzialmente maggiori tra gli individui trattati con aducanumab ad alte dosi,8 (p68) che, come per molti altri sintomi di ARIA, sono clinicamente particolarmente complicati a causa della loro potenziale sovrapposizione con la progressione della malattia sottostante. Sebbene i materiali informativi suggeriscano che il rischio di ARIA possa essere mitigato mediante il monitoraggio tramite imaging e gestione del dosaggio, 1 (p118) non è chiaro quanto ciò possa essere eseguito in modo coerente e completo nella pratica clinica.

In attesa.Come hanno chiarito le convincenti testimonianze pubbliche durante la riunione del comitato consultivo della FDA, la malattia di Alzheimer rappresenta un grave fardello per milioni di persone e le loro famiglie, e c'è una domanda schiacciante di nuovi trattamenti sicuri ed efficaci. Alla luce di ciò, lo sponsor di aducanumab merita un riconoscimento per un programma di sviluppo che includeva la progettazione e la conduzione di 2 studi clinici ben controllati, randomizzati e potenzialmente cardine che dovrebbero essere pubblicati nella letteratura peer-reviewed. Tuttavia, considerando che questi studi di efficacia sono stati interrotti per futilità, non vi è alcun motivo per favorire lo studio con il segnale positivo in 1 dei 2 gruppi di trattamento rispetto allo studio con esito negativo in entrambi i gruppi di trattamento e non ci sono prove convincenti a supporto. approvazione di aducanumab in questo momento.

Di conseguenza, sulla base delle numerose prove presentate, il comitato consultivo ha votato sulla questione se lo studio 302, indipendente dallo studio 301, fornisca "una forte evidenza che supporta l'efficacia di aducanumab per il trattamento del morbo di Alzheimer" come segue: 1 sì, 8 no e 2 incerto. 9 La FDA considererà questa raccomandazione contro l'approvazione nella sua valutazione di aducanumab e una decisione sulla domanda di farmaco è attesa entro giugno.

fonte: jama

Riferimenti

1. Informazioni congiunte di FDA e Biogen per la riunione del 6 novembre 2020 del comitato consultivo sui farmaci del sistema nervoso centrale e periferico. Accesso 7 gennaio 2021. https://www.fda.gov/media/143502/download

2. Sevigny J, Chiao P, Bussière T, et al. L'anticorpo aducanumab riduce le placche Aβ nella malattia di Alzheimer.   Natura . 2016; 537 (7618): 50-56.Google ScholarCrossref

3. Food and Drug Administration Modernization Act del 1997, 21 USC §353a (2006).

4. Dimostrare prove sostanziali di efficacia per farmaci umani e prodotti biologici . Accesso 7 gennaio 2021. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/demonstrating-substantial-evidence-effectiveness-human-drug-and-biological-products

5. Richiesta di un'indagine da parte dell'Ufficio dell'Ispettore Generale sulla stretta collaborazione inadeguata della FDA con Biogen prima e dopo la presentazione della domanda di licenza biologica per aducanumab per il trattamento del morbo di Alzheimer. Cittadino pubblico. Accesso 19 febbraio 2021. https://mkus3lurbh3lbztg254fzode-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/uploads/2660.pdf

6. Morant AV, Jagalski V, Vestergaard HT. Caratteristiche dei singoli studi cardine a sostegno delle approvazioni normative di nuovi farmaci non orfani e non oncologici nell'Unione Europea e negli Stati Uniti dal 2012-2016.   Clin Trad Sci . 2019; 12 (4): 361-370. doi: 10.1111 / cts.12617 PubMedGoogle ScholarCrossref

7. Andrews JS, Desai U, Kirson NY, et al. Gravità della malattia e differenze minime clinicamente importanti nelle valutazioni dei risultati clinici per gli studi clinici sulla malattia di Alzheimer.   Alzheimer Dement (NY) . 2019; 5: 354-363.Google Scholar

8. Diapositive di presentazione preregistrate della FDA per la riunione del 6 novembre 2020 del comitato consultivo sui farmaci del sistema nervoso centrale e periferico. Accesso 7 gennaio 2021. https://www.fda.gov/media/143506/download

9. Aggiornamento sulla riunione del comitato consultivo della FDA su aducanumab nella malattia di Alzheimer. 6 novembre 2020. Accesso 18 febbraio 2021. https://money.yahoo.com/fda-advisory-comm Committee- meeting- aducanumab- 011500701.html